ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΗ ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ*

Ανοσολογικά δεδομένα και δείκτες αυτοανοσίας στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή

Περίληψη:  Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η μείζων κατάθλιψη (ΜΚ) μπορεί να συσχετίζεται με προδιάθεση για αυτοανοσία και ύπαρξη ανοσολογικών ευρημάτων στον ορό ασθενών.

Στην παρούσα βιβλιογραφική ανασκόπηση στοιχειοθετείται σφαιρικά το ανοσολογικό προφίλ της αυτοάνοσης διαδικασίας σε ασθενείς με ΜΚ με βάση τα νεότερα στοιχεία για το ρόλο της χυμικής και κυτταρικής ανοσίας και κυρίως των Th17 κυττάρων, τα οποία έχουν χαρακτηριστεί ως σημαντικοί παράγοντες ενεργοποίησης της αυτοάνοσης αντίδρασης όχι μόνο στη ΜΚ αλλά και σε πολλά άλλα νοσήματα.

Συγκεκριμένα, στον ορό ασθενών με ΜΚ έχει διαπιστωθεί αύξηση των πρωτεϊνών οξείας φάσης, προφλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-1, IL-6, TNF-α, IL-17), αντιπυρηνικών αντισωμάτων, αυτοαντισωμάτων κατά της 5-ΗΤ και αντιριβοσωμικών Ρ αντισωμάτων καθώς και μείωση της αντιφλεγμονώδους κυτταροκίνης TGF-β. Έχει επίσης παρατηρηθεί αύξηση των περιφερικών Th17 κυττάρων και μείωση των περιφερικών Treg κυττάρων, αποκαλύπτοντας διαταραχή του λόγου Th17/Treg κυττάρων. Τέλος, έχει σημειωθεί διαταραγμένη ομοιοστασία των Th1/Th2 κυττάρων, καθώς και αυξημένη έκφραση του RORγt από τα περιφερικά λεμφοκύτταρα.

Από τα παραπάνω διαφαίνεται η ύπαρξη μιας πλειάδας ανοσολογικών ευρημάτων στον ορό ασθενών με ΜΚ τα οποία δύνανται να οδηγήσουν στην απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και στη συσχέτιση με άλλες αυτοάνοσες διεργασίες.

Λέξεις Κλειδιά: Μείζων κατάθλιψη, ANA, ιντερλευκίνες, Τreg κύτταρα

 

Εισαγωγή

Η ετήσια επίπτωση της μείζονος κατάθλιψης (ΜΚ) υπολογίζεται ότι είναι 1,10% για τους άνδρες και 1,89% για τις γυναίκες. Η αιτιολογία της δεν εξαρτάται από ένα παράγοντα αλλά είναι πολυπαραγοντική1,2.

Παράγοντες κινδύνου για την μείζονα κατάθλιψη θεωρούνται: α) χαρακτηριστικά της προσωπικότητας όπως brain_213δυσανεξία στο stress, εσωστρέφεια, ψυχαναγκαστικά στοιχεία, αδράνεια, εξάρτηση, ανασφάλεια, αδεξιότητα για κοινωνικές σχέσεις και απαισιοδοξία για τη ζωή3, β) πρόσφατα δυσμενή συμβάντα όπως θάνατος ή αποχωρισμός αγαπημένων προσώπων, απώλεια αγαθών ή εργασίας, συνταξιοδότηση  και απώλεια κοινωνικής αναγνώρισης4, γ) επιβαρυμένο ατομικό (προηγούμενο επεισόδιο κατάθλιψης) οικογενειακό ιστορικό (γενετική επιβάρυνση), μαθησιακή επίδραση, επιλογή καταθλιπτικού συντρόφου και απώλεια των γονέων στην παιδική ηλικία5, δ) βιολογικοί παράγοντες όπως πρόσφατος τοκετός, πολύμηνες νοσηλείες για σοβαρούς ιατρικούς λόγους, χρόνιες νόσοι όπως σακχαρώδης διαβήτης, καρκίνος, HIV ε) εξάρτηση ή κατάχρηση οινοπνεύματος, καπνού ή τοξικών ουσιών

Σύμφωνα με το διαγνωστικό σύστημα της Αμερικανικής ψυχιατρικής εταιρείας DSM-IV-TR (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed, 2000)2 (πίνακας 1), απαιτούνται τουλάχιστον 5 από τα κριτήρια του πίνακα, εκ των οποίων απαραιτήτως το πρώτο ή το δεύτερο, για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, προκειμένου ένας ασθενής να διαγνωσθεί με ΜΚ. Τα συμπτώματα αυτά θα πρέπει επίσης να προκαλούν σημαντική δυσφορία ή διαταραχή στη λειτουργικότητα του ασθενούς (κοινωνική, επαγγελματική) και να μην οφείλονται στη δράση ουσιών, φαρμάκων, άλλης νόσου ή πένθους.

Α/Α Κριτήρια

1

Καταθλιπτικό (μελαγχολικό) συναίσθημα

2

Μείωση ενδιαφέροντος ή ευχαρίστησης από όλες ή σχεδόν όλες τις ασχολίες της καθημερινότητας

3

Μείωση της όρεξης (και απώλεια  βάρους μεγαλύτερη του 5% σ’ ένα μήνα), ή αύξηση της όρεξης (και αύξηση βάρους μεγαλύτερη του 5% σ’ ένα μήνα)

4

Αϋπνία ή υπερυπνία

5

Ψυχοκινητική ανησυχία (νευρικότητα) ή ψυχοκινητική επιβράδυνση (βραδύτητα)

6

Κόπωση ή απώλεια ενεργητικότητας

7

Συναισθήματα απαξίωσης ή ενοχής

8

Μειωμένη ικανότητα συγκέντρωσης και σκέψης ή αναποφασιστικότητα

9

Επαναλαμβανόμενες σκέψεις θανάτου ή επαναλαμβανόμενος ιδεασμός αυτοκτονίας χωρίς σχέδιο ή κατάστρωση σχεδίου ή απόπειρα αυτοκτονίας

Πίνακας 1. Διαγνωστικό σύστημα DSM-IV-TR (2000)

Η παθογένεια της μείζονος κατάθλιψης δεν είναι απολύτως γνωστή. Ενοχοποιούνται παράγοντες ψυχολογικοί, κοινωνικοί και βιολογικοί6. Τους ψυχολογικούς παράγοντες ερμηνεύουν οι ψυχαναλυτικές θεωρίες, η θεωρία της εξαρτημένης μάθησης της συμπεριφοράς, οι γνωστικές θεωρίες κ.α. Οι κοινωνικές επιδράσεις που ενοχοποιούνται εντοπίζονται είτε στο οικογενειακό είτε στο ευρύτερο οικογενειακό περιβάλλον. Οι βιολογικοί παράγοντες που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της μείζονος κατάθλιψης είναι γενετικοί, νευροχημικοί, ορμονικοί νευροφυσιολογικοί και τελευταία γίνεται λόγος για ανοσολογικούς παράγοντες7.

Ανοσολογικό προφίλ

Τον τελευταίο καιρό, σε όλο και περισσότερες μελέτες διαπιστώνεται η ύπαρξη αυτοάνοσης προδιάθεσης ασθενών με ΜΚ. Υπέρ αυτής της τάσης συμβάλλει η ανίχνευση ενός πλήθους ανοσολογικών ευρημάτων που παρατηρούνται σε ασθενείς με ΜΚ σε σχέση με φυσιολογικούς μάρτυρες8,9. Παρακάτω παραθέτονται οι μεταβολές της χυμικής και κυτταρικής ανοσίας που εμφανίζουν ασθενείς με καταθλιπτική συνδρομή, με βάση βιβλιογραφικά δεδομένα.

Χυμική ανοσία

Σε ασθενείς με ΜΚ παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών στον ορό, όπως των IL-1, IL-6, TNF-α καθώς και  αυξημένη  σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης, όπως των CRP, α1-αντιτρυψίνης, α1 και α2-μακροσφαιρίνης και απτοσφαιρίνης. Επίσης, ανιχνεύονται αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ), 5-ΗΤ αυτοαντισώματα (5-υδροξυτρυπτοφάνης), αντιριβοσωμικά P αντισώματα. Οι παραπάνω ουσίες πιστεύεται ότι είναι ενδείξεις ανοσολογικής ενεργοποίησης, καθώς και αυτοάνοσης διεργασίας3,4.

Ανίχνευση αντιπυρηνικών αντισωμάτατων (ΑΝΑ). Τα ΑΝΑ είναι ετερογενή αυτοαντισώματα (IgG ή IgM) που στρέφονται κατά δομικών συστατικών του πυρήνα και του κυτταροπλάσματος, όπως του DNA, των ριβονουκλεοπρωτεϊνών, ιστονών, κεντρομεριδίων κ.α. Δεν είναι ειδικά ή παθογνωμονικά νόσου, όμως αποτελούν πολύ ευαίσθητο δείκτη ελέγχου αυτοανοσίας. Σχεδόν όλα τα αυτοάνοσα νοσήματα του συνδετικού ιστού είναι δυνατόν να συνοδεύονται από θετικά ΑΝΑ, λόγου χάριν συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, αυτοάνοση ηπατίτιδα, σύνδρομο Sjogren, σκληροδερμία, ρευματοειδής αρθρίτιδα κ.α. Σε συγκεκριμένη μελέτη12 διαπιστώθηκε ότι τα ANA παρουσιάζονταν πιο συχνά σε ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη από ότι σε υγιείς μάρτυρες (27,50 % έναντι 5,00 %, p < 0,05), εύρημα που συμφωνούσε και με άλλες σχετικές μελέτες13,14. Στην παραπάνω μελέτη12 συγκεκριμένα, τα ANA ήταν κυρίως ομοιογενούς, πυρηνισκικού, λεπτού στικτού και κεντρομεριδιακού τύπου, υποδηλώνοντας ότι οι μορφές αυτές των ΑΝΑ μπορούν πιθανώς να εμπλακούν σε αυτοάνοση διεργασία12. H χρήση των ΑΝΑ ως αρχική δοκιμασία ελέγχου θα μπορούσε ενδεχομένως να αναδείξει την ύπαρξη μιας υποομάδας ασθενών με ΜΚ και συνυπάρχουσα αυτοανοσία.

Ο ρόλος των 5-HT αυτοαντισωμάτων. Με βάση τα παραπάνω, η μείζων κατάθλιψη συνοδεύεται από αύξηση των φλεγμονωδών και ανοσολογικών δεικτών και ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας, όπως αναλύεται παρακάτω. Σύμφωνα με μελέτες, η ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας πιθανώς να επιδρά στο μεταβολισμό της 5-HT, μειώνοντας την τρυπτοφάνη ορού και εγκεφάλου(πρόδρομος ουσία της 5-HT) και μεταβάλλοντας τους υποδοχείς και το μεταφορέα της 5-HT με αποτέλεσμα μείωση της συναπτικής 5-HT15,16.

Σε μελέτη17 διαπιστώθηκαν  αυξημένα αυτοαντισώματα που στρέφονταν κατά της 5-HT σε ασθενείς με ΜΚ (54,1%) και ιδιαίτερα στους πάσχοντες από μελαγχολία* (82,9%) σε σχέση με φυσιολογικούς μάρτυρες ( 5,7%). Επιπλέον, οι πάσχοντες από ΜΚ και αυξημένα 5-HT αυτοαντισώματα, σε αντίθεση με τους καταθλιπτικούς ασθενείς χωρίς 5-ΗΤ αυτοαντισώματα, εμφάνιζαν αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-1, TNFα), λυσοζύμης και νεοπτερίνης ορού,η οποία αποτελεί δείκτη ενεργοποίησης της κυτταρικής ανοσίας18,19. Τα παραπάνω ευρήματα, σύμφωνα με τους ερευνητές, υποδηλώνουν πιθανή συσχέτιση των 5-HT αυτοαντισωμάτων και των δεικτών φλεγμονής με την παθογένεια της κατάθλιψης20,21.

Στην ίδια μελέτη17 διαπιστώθηκε ότι ο αριθμός των προηγηθέντων καταθλιπτικών επεισοδίων συσχετιζόταν με την εμφάνιση 5-HT αυτοαντισωμάτων, γεγονός που ενδεχομένως δείχνει ότι η αλλεπάλληλη έκθεση σε καταθλιπτικά επισόδεια προοδευτικά αυξάνει την πιθανότητα εκδήλωσης 5-ΗΤ αυτοανοσίας. Τέλος, στην ίδια μελέτη διαπιστώθηκε ότι η ύπαρξη 5-HT αυτοαντισωμάτων σχετιζόταν με τη σοβαρότητα της νόσου, όπως αυτή εκτιμήθηκε με τη κλίμακα HDRS (Hamilton Depression Rating Scale) και την εμφάνιση συνοδών σωματικών συμπτωμάτων, όπως κακουχίας και γνωσιακών διαταραχών, όπως αυτά αξιολογήθηκαν με την κλίμακα FF (Fibromyalgia and chronic fatigue syndrome scale).

Ο ρόλος των αντιριβοσωμικών P αντισωμάτων. Πρόκειται για αυτοαντισώματα που στρέφονται κατά των ριβοσωμικών πρωτεϊνών P τα οποία παρουσιάζονται ειδικά σε ασθενείς με ΣΕΛ [ΑΡΠ,1] και κυρίως στη φάση ενεργότητας της νόσου [ΑΡΠ,5,6]. Η παρουσία τους σε ασθενείς με ΣΕΛ σχετίζεται ενδεχομένως με την εμφάνιση νευροψυχιατρικών διαταραχών όπως κατάθλιψης και ψύχωσης15,17,18.

και μεταιχμιακού συστήματος του εγκεφάλου στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης σε ασθενείς με ΣΕΛ22.

Σε μια μελέτη διερευνήθηκε η επίδραση της ενδοκοιλιακής έγχυσης αντιριβοσωμικών P αντισωμάτων στον εγκάφαλο φυσιολογικών ποντικών (ICV) σε σχέση με ICV έγχυση IgG αντισωμάτων σε ομάδα ελέγχου22. Στη συνέχεια, χορηγήθηκε ανοσολογική θεραπεία με αντιιδιοτυπικά αντισώματα, αντισώματα δηλαδή κατά των αντιριβοσωμικών Ρ αντισωμάτων και φαρμακολογική θεραπεία με φλουοξετίνη και αλοπεριδόλη.

Οι ποντικοί που έλαβαν ICV ένεση αντιριβοσωμικών Ρ αντισωμάτων παρουσίασαν ακινησία (κριτήριο κατάθλιψης [ΑΡΠ,28]) έναντι της ομάδας ελέγχου (147,3 ± 19,2 sec ακινησίας έναντι 75,2 ± 2,15 sec, p<0,005). Η συμπεριφορά αυτή περιορίστηκε μερικώς με τη χορήγηση αντιιδιοτυπικών αντισωμάτων και βελτιώθηκε σημαντικά με την μακροπρόθεσμη χορήγηση φλουοξετίνης (διάρκεια ακινησίας 198,1 ± 22,8 % των τιμών ελέγχου πριν από τη θεραπεία έναντι 158,9 ± 31,9 %, p = 0,123 και 128,6 ± 21,3%, p = 0,042, των τιμών ελέγχου μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα). Αντίθετα, η βραχυπρόθεσμη χορήγηση φλουοξετίνης και η βραχυπρόθεσμη ή μακροπρόθεσμη χορήγηση αλοπεριδόλης δεν είχαν κανένα αποτέλεσμα. Η ιστολογική εξέταση έδειξε χρώση νευρώνων του οσφρητικού και μεταιχμιακού συστήματος του εγκεφάλου.

Η πειραματική αυτή πρόκληση καταθλιπτικής συμπεριφοράς σε ποντίκια έχει ιδιαίτερη

σημασία, διότι πιθανώς ενοχοποιεί τον αυτοάνοσο μηχανισμό κατά του οσφρητικού

Κυτταρική ανοσία

Τρέχουσες μελέτες υποστηρίζουν την άποψη ότι η μείζων κατάθλιψη σχετίζεται με διαταραχή του λόγου Th1/Th2 κυττάρων με υπεροχή των Th1 κυττάρων, γεγονός που είναι συμβατό με αυτοάνοση διεργασία29,30. Έχει επίσης διαπιστωθεί ότι τα CD4+ CD25+ Treg κύτταρα (ρυθμιστικά Τ-κύτταρα) τα οποία δρουν ρυθμιστικά-κατασταλτικά στις ανοσοαντιδράσεις  μπορεί να είναι μειωμένα στο περιφερικό αίμα ασθενών με μείζονα κατάθλιψη συμβάλλοντας επίσης στην ανάπτυξη αυτοανοσίας31. Εκτός των παραπάνω κυττάρων, και τα Th17 κύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αυτοανοσία. Πιο αναλυτικά, τα Th17 κύτταρα χαρακτηρίζονται ως υποπληθυσμός των CD4+ Τ κυττάρων και παράγουν τις κυτταροκίνες IL-17Α, IL-17F, IL-21, IL-22 και TNF-α. Τα Th17 κύτταρα φαίνεται να διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην διατήρηση της

Διαφοροποίηση αθώων Τ κυττάρων σε TH1, TH2, TH17 και Treg

Διαφοροποίηση αθώων Τ κυττάρων σε TH1, TH2, TH17 και Treg

φλεγμονώδους απόκρισης και η παρουσία τους σχετίζεται στενά με αυτοάνοσες νόσους, γεγονός που τα καθιστά ελκυστικό θεραπευτικό στόχο. Η IL-17 που παράγεται από τα Th17 κύτταρα συμβάλλει σημαντικά στις φλεγμονώδεις διαδικασίες. Eίναι γνωστό ότι η ΙL-17 επάγει προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως τις ΤΝF-α, IL-1β και IL-6 καθώς και τις χημειοκίνες CXCL1 και 2 και μόρια κυτταρικής προσκόλλησης, προάγοντας έτσι τη φλεγμονή32,33. Η IL-17 συμβάλλει επίσης στο σχηματισμό βλαστικών κέντρων των λεμφαδένων και στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων σε ποντικούς με νόσο τύπου λύκου34. Για όλους τους παραπάνω λόγους, η έκφραση της IL-17 έχει συσχετιστεί με πολυάριθμες αυτοάνοσες ασθένειες του ανθρώπου, όπως ρευματοειδή αρθρίτιδα, σκλήρυνση κατά πλάκας, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, φλεγμονώδη νόσο εντέρου και ψωρίαση35,36.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν επίσης ότι η ανάπτυξη των ανθρώπινων Th17 κυττάρων απαιτεί την ύπαρξη των TGF-β και μιας ή περισσοτέρων προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως της IL-637. Έχει αναφερθεί ότι οι πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις του TGF-β, όπως 25 pg / ml, μπορούν να προκαλέσουν την αύξηση των Th17 κυττάρων, και οι υψηλές συγκεντρώσεις του TGF-β (2 ng / ml ή περισσότερο) να ευνοήσουν την παραγωγή των Treg κυττάρων, με ή χωρίς την παρουσία IL-638-41. Σε ένα μεγάλο αριθμό μελετών διαπιστώνεται ότι η αύξηση της IL-6 ορού έχει παρατηρηθεί πολύ συχνά σε ασθενείς με ΜΚ, ενώ η συγκέντρωση της αντιφλεγμονώδους κυτταροκίνης TGF-β1 είναι σημαντικά χαμηλότερη από ό,τι σε υγιείς μάρτυρες42. Ως εκ τούτου, υπάρχει ένα κατάλληλο περιβάλλον διαμεσολάβησης κυτταροκινών για τη διαφοροποίηση και ανάπτυξη των Th17 κυττάρων και την καταστολή των Treg κυττάρων σε ασθενείς με ΜΚ.

Πολύ σημαντικός είναι επίσης ο ρόλος του RORγt (Retinoid acid receptor-related Orphan Receptor γt). Πρόκειται για ρυθμιστή διαφοροποίησης των Th17 κυττάρων που ανήκει στην υπεροικογένεια των στεροειδών πυρηνικών υποδοχέων. Έχουν διαπιστωθεί υψηλότερα επίπεδα της έκφρασης του mRNA του RORγt από λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος με αποτέλεσμα υψηλότερη συγκέντρωση της IL-17 ορού σε ασθενείς με ΜΚ σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες (82,38 ± 30,33 ng / L έναντι 68,33 ± 10,98 ng / L, p < 0,05)12. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου ο RORγt μεσολαβεί στην διαφοροποίηση των Th17 κυττάρων παραμένει ασαφής. Θα μπορούσε να ασκεί άμεση δράση στα γονίδια των IL-17A και IL-17F. Εναλλακτικά, να δρα ως ένας παράγοντας αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης επιτρέποντας σε άλλους παράγοντες να δεσμευθούν απ’ ευθείας στους προαγωγούς της IL-17. Ο RORγt θα μπορούσε επίσης να ελέγχει την ανάπτυξη των Th17 κυττάρων με τη ρύθμιση της ανταπόκρισης στην IL-23 και τον έλεγχο της έκφρασης της IL-23R32.

Όπως είναι ευρέως γνωστό, τα Treg κύτταρα (ρυθμιστικά Τα κύτταρα) αποτελούν υποπληθυσμό των CD4+ T κυττάρων και ασκούν ρυθμιστική και ως επί το πλείστον κατασταλτική δράση στις άλλες σειρές των CD4+ T κυττάρων (Th1, Th2, Th17 κύτταρα). Έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και μπορεί να προκαλέσουν καταστολή των αυτοάνοσων ασθενειών. Μερικοί σύγχρονοι ερευνητές θεωρούν ότι  η διαταραχή των λόγων Th17/Treg ή Th1/Treg με υπεροχή των Th17 ή Th1 αποκρίσεων και καταστολή των Treg κυττάρων αντίστοιχα,  μπορεί να είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη ή την επιδείνωση των αυτοάνοσων ασθενειών43. Άλλοι ερευνητές διαπίστωσαν διαταραχή της σχέσης Th17/Treg κυττάρων σε ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη. Τα αποτελέσματα της μελέτης τους έδειξαν ότι ασθενείς με ΜΚ  παρουσίασαν  μια σημαντική αύξηση του αριθμού των Th17 κυττάρων ορού σε σχέση με υγιείς μάρτυρες (3,84 ± 2,29 % έναντι 1,58 ± 0,47 %, p < 0,01), μια εμφανή μείωση του αριθμού των Treg κυττάρων σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (0,23 ± 0,17 % έναντι 1,42 ± 1,32 %. p < 0,05) και μια σημαντική αύξηση του λόγου Th17/Treg κυττάρων (μέση τιμή = 29,68 ± 23,18) σε σχέση με υγιείς μάρτυρες (μέση τιμή = 2,41 ± 2,63)12. Σαφώς, η σχέση μεταξύ των Treg και Th17 κυττάρων παρέχει μια νέα προοπτική σε ένα οικείο θέμα της ανοσίας: την ισορροπία μεταξύ φλεγμονής και  ανοσολογικής ανοχής  η οποία μπορεί να επιδράσει στην παθολογία ή την έκβαση των διαφόρων νοσημάτων (αυτοάνοσες νόσοι, νεοπλασίες, λοιμώξεις και άλλες ασθένειες).

 

Συμπέρασμα

Οι μεταβολές στην χυμική και κυτταρική ανοσία και η διαπίστωση αυξημένων κυτταροκινών και αυτοαντισωμάτων ΑΝΑ στην μείζονα κατάθλιψη υποδηλώνει την ύπαρξη μιας υποομάδας ασθενών με ενδεχομένως συνυπάρχουσα αυτοάνοση διαταραχή. Οι παραπάνω μελέτες έδειξαν ότι ασθενείς με ΜΚ παρουσιάζουν διαταραγμένη ομοιοστασία των Th17/Treg κυττάρων που ευνοεί στην απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Το γεγονός αυτό ενισχύει την υπόθεση ότι η διαταραχή της σχέσης των Th17/Treg κυττάρων μπορεί να είναι ένας επαγωγέας της αυτοάνοσης διαδικασίας στην ΜΚ. Ωστόσο, ο ρόλος τους  είναι ακόμα αβέβαιος. Τα ανωτέρω δεδομένα παρέχουν μια νέα προοπτική για την επανεκτίμηση της δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος και ένα νέο στόχο για την έρευνα σχετικά με το μηχανισμό αυτοανοσίας στη μείζονα κατάθλιψη. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για το σκοπό αυτό.

 

Όρος που χρησιμοποιείται εναλλακτικά του όρου ενδογενής κατάθλιψη και υποδηλώνει βαρύτερη μορφή μείζονος κατάθλιψης που οφείλεται σε εσωτερικές βιολογικές διεργασίες και λιγότερο σε περιβαλλοντικούς παράγοντες[1,2]

 

Abstract:

Recent studies have shown that Major Depression (MD) can be associated with a predisposition to autoimmunity and detection of immunological findings in the serum of patients.

The current review approaches the immunological profile and the mechanism of the autoimmune process in MD patients based on the latest evidence on the role of cellular immunity and Th17 cells, which have been characterized as significant activators of the autoimmune response not only in MD but in other diseases as well.

Specifically, an increase in acute phase proteins, proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-17) and antinuclear antibodies (ANA) in the serum as well as a decrease in serum anti-inflammatory cytokine TGF-b (Transforming growth factor – b) have been detected in MD patients. Furthermore, an increase in peripheral Th17 cells and a reduction in peripheral Treg cells have been identified, revealing an imbalance in the Th17/Treg cell ratio. Lastly, an impaired homeostasis in Th1/Th2 cells and an increased RORgt (Retinoid acid-related Orphan Receptor γt) expression in peripheral lymphocytes have been noted.

In conclusion, existing data suggest that the presence of a variety of serum immunological findings could lead to the dysregulation of the immune system and the induction of potential autoimmune processes in MD patients.

Key Words: Major depression, ANA, interleukins, regulatory T cells

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 

  1. Αγγελόπουλος Ν : Ιατρική ψυχολογία και ψυχοπαθολογία. Βήτα Ιατρικές εκδόσεις, Αθήνα, 2009, 135-142.
  2. Sadock BJ, Sadock VA: Kaplan & Sadock’s Synopsis of Psychiatry, 10th edition,  Lippincott Willi & Wilkins, Philadelphia, 2007, 527-562.
  3. Nery FG, Hatch JP, Nicoletti MA, Monkul ES, Najt P, Matsuo K et al : Temperament and character traits in major depressive disorder: influence of mood state and recurrence of episodes. Depress Anxiety. 2009;26(4):382-8
  4. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA : Causal relationship between stressful life events and the onset of major depression. Am J Psychiatry. 1999; 156(6):837-41.
  5. Klengel T, Binder EB : Gene-environment interactions in major depressive disorder. Can J Psychiatry. 2013 Feb;58(2):76-83
  6. Bagdy G, Juhasz G, Gonda X: A new clinical evidence-based gene-environment interaction model of depression. Neuropsychopharmacol Hung. 2012 Dec;14(4):213-20.
  7. Sluzewska A, Rybakowski J, Bosmans E, Sobieska M, Berghmans R, Maes M, et al: Indicators of immune activation in major depression. Psychiatry Research 1996,  64: 161–167.
  8. Gabbay V, Klein RG, Alonso, Babb JS, Nishawala M, De Jesus G, et al: Immune system dysregulation in adolescent major depressive disorder. Journal of Affective Disorders 2009, 115: 177–182.
  9. Chen Y, Jiang T, Chen P, Oujang J, Xu G, Zeng Z, et al: Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients : A novel insight from Th17 cells. Psychiatry Research 2011, 188: 224-230.
  10. Maes M, Bosmans E, Suy E, Vandervorst C, Dejonckheere C, Raus J, : Antiphospholipid, antinuclear, Epstein-Barr and cytomegalovirus antibodies, and soluble interleukin-2 receptors in depressive patients. Journal of Affective Disorders 1991, 21: 133–140.
  11. Laske C, Zank M, Klein R, Stransky E, Batra A, Buchkremer G, et al: Autoantibody reactivity in serum of patients with major depression, schizophrenia and healthy controls. Psychiatry Research 2008, 158: 83–86.
  12. Maes M, Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 1995, 19 (1), 11–38.
  13. Plein H, Berk M: Changes in the platelet intracellular calcium response to serotonin in patients with major depression treated with electroconvulsive therapy: state or trait marker status. International Clinical Psychopharmacology 2000, 15 (2), 93–98.
  14. Maes M, Ringel K, Kubera M, Berk M, Rybakowski J, : Increased autoimmune activity against 5-HT: A key component of depression that is associated with inflammation and activation of cell-mediated immunity, and with severity and staging of depression. Journal of affective disorders 2012, 136 : 386-392
  15. Maes M: Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 1995, 19 (1), 11–38.
  16. Maes M: Depression is an inflammatory disease, but cell-mediated immune activation is the key component of depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2011, 35 (3), 664–675.
  17. Katafuchi T, Kondo T, Take S, Yoshimura M: Brain cytokines and the 5-HT system during poly I:C-induced fatigue. Annals of the New York Academy of Sciences 2006, 1088, 230–237.
  18. Horikawa H, Kato T.A, Mizoguchi Y, Monji A, Seki Y, Ohkuri T, et al: Inhibitory effects of SSRIs on IFN-γ? Induced microglial activation through the regulation of intracellular calcium. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010, 34 (7), 1306–1316.
  19. Katzav A, Solodeev I, Brodsky O, Chapman J, Pick C.G, Blank M: Induction of Autoimmune Depression in Mice by Anti–Ribosomal P Antibodies via the Limbic System. Arthritis & Rheumatism, 2007, 56: 3, 938-948
  20. Sato T, Uchiumi T, Ozawa T, Kikuchi M, Nakano M, Kominami R, et al. Autoantibodies against ribosomal proteins found with high frequency in patients with systemic lupus erythematosus with active disease. J Rheumatol 1991;18:1681–4.
  21. Reichlin M, Broyles TF, Hubscher O, James J, Lehman TA, Palermo R, et al. Prevalence of autoantibodies to ribosomal P proteins in juvenile-onset systemic lupus erythematosus compared with the adult disease. Arthritis Rheum 1999;42:69–75.
  22. Isshi K, Hirohata S. Differential roles of the anti-ribosomal P antibody and antineuronal antibody in the pathogenesis of central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998;41:1819–27.
  23. Tzioufas AG, Tzortzakis NG, Panou-Pomonis E, Boki KA, Sakarellos-Daitsiotis M, Sakarellos C, et al. The clinical relevance of antibodies to ribosomal-P common epitope in two targeted systemic lupus erythematosus populations: a large cohort of consecutive patients and patients with active central nervous system disease. Ann Rheum Dis 2000;59:99–104.
  24. Watanabe T, Sato T, Uchiumi T, Arakawa M. Neuropsychiatric manifestations in patients with systemic lupus erythematosus: diagnostic and predictive value of longitudinal examination of anti-ribosomal P antibody. Lupus 1996;5:178–83.
  25. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 1977;229:327–36.
  26. Myint AM, Leonard BE, Steinbusch HW, Kim YK : Th1, Th2, and Th3 cytokine alterations in major depression. Journal of Affective Disorders 2005, 88: 167–173.
  27. Kim YK, Lee SW, Kim SH, Shim SH, Han SW, Choi SH, et al: Differences in cytokines between non-suicidal patients and suicidal patients in major depression. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 2008, 32: 356–361.
  28. Li Y, Xiao B, QiuW, Yang L, Hu B, Tian X, et al: Altered expression of CD4(+) CD25(+) regulatory T cells and its 5-HT(1a) receptor in patients with major depression disorder. Journal of Affective Disorders 2009, 124: 68–75.
  29. Korn T, Oukka M, Kuchroo V, Bettelli E, : Th17 cells: effector T cells with inflammatory properties. Seminars in Immunology 2007, 19: 362–371.
  30. Vojdani A, Lambert J, : The Role of Th17 in Neuroimmune Disorders: Target for CAM Therapy. Part I. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. Doi 2009a, 10.1093/ecam/nep062.
  31. Hsu HC, Yang P, Wang J, Wu Q, Myers R, Chen J, et al:  Interleukin 17-producing T helper cells and interleukin 17 orchestrate autoreactive germinal center development in autoimmune BXD2 mice. Nature Immunology 2008, 9: 166–175.
  32. Matusevicius D, Kivisakk P, He B, Kostulas N, Ozenci V, Fredrikson S, et al: Interleukin-17 mRNA expression in blood and CSF mononuclear cells is augmented in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 1999, 5: 101–104.
  33. Kolls JK, Linden A : Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 2004, 21: 467–476.
  34. McGeachy MJ, Bak-Jensen KS, Chen Y, Tato CM, Blumenschein W, McClanahan T, et al: TGF-beta and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 cell-mediated pathology. Nature Immunology 2007, 8: 1390–1397.
  35. Mangan PR, Harrington LE, O’Quinn DB, Helms WS, Bullard DC, Elson CO, et al: Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage. Nature 2006, 441: 231–234.

maissi@yahoo.gr, 2106741459