Παπαγεωργίου Σ.1, Μαϊση Ν.1, Γουλές Δ.1
1: Ομάδα Ιατρών και Συνεργατών Ένωσης Ελευθεροεπαγγελματιών Ιατρών Αττικής (ΕΕΛΙΑ)
Περίληψη
Η δραστηριότητα και το φλεγμονώδες φορτίο τη ΡΑ επηρεάζει αποφασιστικά τα διαφορα συστήματα και όργανα προκαλώντας μεταξυ άλλων αιματολογικές διαταραχες και κίνδυνο για κακοήθειες , τα οποία παρακάτω περιγράφονται. Η αναιμία της ΡΑ εχει τον τυπο χρόνιας νόσου με χαρακτήρες ορθόχρωμης-ορθοκυταρικής αναιμίας, αν και σε σημαντικό ποσοστό περιπτώσεων παρατηρείται υποχρωμία ή και σπανιότερα μακροκυτταρική αναιμία (ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος από χρήση μεθοτρεξάτης).Οι κακοήθειες σε ασθενείς με ΡΑ έχουν 10% υψηλότερο κίνδυνο από ο,τι στον γενικό πληθυσμό. Σχετίζεται με τη σοβαρότητα της φλεγμονής. Εκδηλώνονται με λεμφοϋπερπλαστικές (ιδίως τη νόσο Hodgkin και το λέμφωμα μη Hodgkin [NHL]), πνευμονικές και δερματικές κακοήθειες [12].
Εισαγωγή
Το μέγεθος της κλινικής δραστηριότητας της νόσου σε ασθενείς με Ρευματοειδη Αρθριτιδα (ΡΑ) αντανακλά το συνολικό φορτίο της φλεγμονής και είναι η μεταβλητή που επηρεάζει περισσότερο τις αποφάσεις για τη θεραπεία. Η φλεγμονή των αρθρώσεων είναι ο κύριος παράγοντας βλάβης των αρθρώσεων και αποτελεί τη σημαντικότερη αιτία λειτουργικής αναπηρίας στα αρχικά στάδια της νόσου. Οι συστηματικές εξωαρθρικές προσβολές έχουν ακόμη μεγαλύτερη προγνωστική βαρύτητα.
Η ΡΑ είναι μια συστηματική φλεγμονώδης νόσος που προσβάλλει τις αρθρώσεις και τους εξωαρθρικούς ιστούς. Οι εξωαρθρικές ή συστηματικές εκδηλώσεις παρατη-ρούνται έως και στο 50% των ασθενών. Γενικά προμηνύουν κακή πρόγνωση και αυξημένο (υπερδιπλάσιο) κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας [1].
Σήμερα η συχνότητα και η σοβαρότητα των συστηματικών εκδηλώσεων μειώνονται ,προφανώς λόγω της βελτίωσης της θεραπείας της νόσου. Αλλά, και οι ίδιες οι θεραπείες σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες που μιμούνται τις εξωαρθρικές εκδηλώσεις της ΡΑ, όπως η οστεοπόρωση, οι λοιμώξεις, η πνευμονίτιδα, οι νευρολογικές επιπλοκές [2,3].
Στο παρόν κεφάλαιο θα επικεντρωθούμε στις “πραγματικές” εξωαρθρικές εκδηλώσεις της ΡΑ και όχι στις επιπλοκές.
Αιματολογικές διαταραχές
Οι ασθενείς με ΡΑ συχνά εκδηλώνουν αναιμία χρονίας νόσου (ΑΧΝ). Πρόκειται συνήθως για αναιμία ήπιας ως μέτριας βαρύτητας. Έχει χαρακτήρες ορθόχρωμης-ορθοκυταρικής αναιμίας, αν και σε σημαντικό ποσοστό περιπτώσεων παρατηρείται υποχρωμία και μικροκυττάρωση και συνδυάζεται με φυσιολογική ή ελαττωμένη ολική σιδηροδεσμευτική ικανότητα (Total Iron Binding Capacity, TIBC), η οποία σχετίζεται με χρόνια φλεγμονή. Η TIBC είναι η μέγιστη ποσότητα του σιδήρου που μπορεί να συνδεθεί με την τρανσφερρίνη (σιδηροφιλίνη). Οι ασθενείς έχουν αυξημένη σύνθεση φερριτίνης και αιμοσιδηρίνης, ανώμαλη κατακράτηση σιδήρου από γερασμένα ερυθρά αιμοσφαίρια και αυξημένη λακτοφερρίνη, συμβάλλοντας πολλαπλά στη δέσμευση και μείωση του σιδήρου (Fe) του ορού.
Η παρουσία πιο σοβαρής αναιμίας (δηλ. αιμοσφαιρίνη <10 g/dl) υποδηλώνει την παρουσία και άλλης αιτιολογίας, όπως απώλεια αίματος, μυελοδυσπλασία, κακοήθεια, κ.α. [4].
Η φερριτίνη είναι ένα έμμεσος δείκτης φλεγμονής, όπως η CRP. Γενικά, τιμή φερριτίνης ορού μικρότερη από 50 ng/ml είναι ενδεικτική της έλλειψης σιδήρου, ενώ τιμές άνω των 100 ng/ml είναι ενδεικτικές επαρκών αποθεμάτων σιδήρου. Ωστόσο, υψηλές τιμές φερριτίνης μπορεί να σχετίζονται με τη φλεγμονώδη δραστηριότητα της ΡΑ και επί συνύπαρξης σιδηροπενίας θα πρέπει να γίνεται επιπλέον διαγνωστικός έλεγχος [5].
Η μικτή αναιμία αποτελεί συχνή διαγνωστική πρόκληση στη ΡΑ. Για παράδειγμα, ένας ασθενής μπορεί να έχει ταυτόχρονη μικροκυτταρική αναιμία (έλλειψη σιδήρου ή σπανιότερα αναιμία χρόνιας νόσου, ΜΣΑΦ) και μακροκυτταρική αναιμία (ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος από χρήση μεθοτρεξάτης). Πρόκειται για ένα κλινικό σενάριο που χαρακτηρίζεται από έναν ετερογενή πληθυσμό ερυθρών αιμοσφαιρίων (που αντανακλάται με αυξημένο εύρος κατανομής των ερυθρών αιμοσφαιρίων, RDW).
Η θρομβοκυττάρωση είναι συχνή στην φλεγμονώδη φάση της ΡΑ, αποτελώντας δείκτη συστηματικής φλεγμονής. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων συσχετίζεται θετικά τόσο με τις κλινικές όσο και με τις εργαστηριακές παραμέτρους της δραστηριότητας της νόσου στη ΡΑ, συμπεριλαμβανομένης της ΤΚΕ, της CRP και άλλων πρωτεϊνών οξείας φάσης [6].
Η θρομβοπενία, από την άλλη πλευρά, είναι σπάνια στη ΡΑ και ανευρίσκεται κυρίως σε καταστάσεις καταστολής του μυελού, σχετιζόμενες με τη θεραπεία, συνύπαρξη μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (ΜΔΣ) ή συνδρόμου Felty. Η ηωσινοφιλία, όπως συμβαίνει και με άλλες ρευματικές και αυτοάνοσες παθήσεις, μπορεί να συνοδεύει την ενεργό ΡΑ χωρίς να είναι ιδιαίτερα συχνή. Συνδέεται με την παρουσία του αλληλόμορφου γονιδίου HLA-DRB1*0401 και το σύνδρομο Felty [7]. Μερικοί ερευνητές συσχετίζουν την ηωσινοφιλία με κακή πρόγνωση και συστηματικές εκδηλώσεις.
Το σύνδρομο Felty ορίζεται από την τριάδα λευκοπενία με συνοδό ουδετεροπενία (ουδετερόφιλα [ANC] <100/mm3), χρόνια ΡΑ και σπληνομεγαλία (παρούσα σε >90% των περιπτώσεων). Χαρακτηρίζεται από οροθετικότητα RF, ANA και αντι-CCP, παρουσία ρευματοειδών οζιδίων και χρόνιων μη επουλωτικών ελκών κνήμης που οδηγούν σε δερματικές λοιμώξεις [Α1]. Οι ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για βα-κτηριακές λοιμώξεις, κυρίως λόγο της σοβαρής ουδετεροπενίας. Η βιοψία μυελού των οστών τυπικά αποκαλύπτει είτε φυσιολογικές είτε υπερπλαστικές κυτταρικές
σειρές. Εκτός από τη συσχέτιση με το αλληλόμορφο HLA-DRB1*0401, το σύνδρομο Felty χαρακτηρίζεται από την παρουσία αυτοαντισωμάτων που στρέφονται κατά κιτρουλλινοποιημένων ιστονών [8].
Η λεμφοκυττάρωση από Τ – μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα (Τ-LGL) μπορεί επίσης να εμφανισθεί και να σχετίζεται με το σύνδρομο Felty. Εκτός από την έντονη ουδετεροπενία, οι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν αύξηση των Τ-LGL, τόσο στο αίμα, όσο και στο μυελό των οστών. Τα Τ-LGL αντιπροσωπεύουν in vivo-ενερ-γοποιημένα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (Cytotoxic T-cells, CTC) ή κύτταρα φυ-σικούς φονείς (Natural killers, NK) και αφορούν αναλογικά το 85% (CTC) και το 15% (NK) των περιπτώσεων Τ-LGL, αντίστοιχα [9,10].
Η Τ-LGL προσβάλλει έως και το 1% των ασθενών με ΡΑ. Παρατηρείται επίσης σε άλλα φλεγμονώδη νοσήματα (ΣΕΛ, σύνδρομο Sjögren), ιογενείς λοιμώξεις και αιματολογικές κακοήθειες (ΜΔΣ). Σε αντίθεση με τα επιθετικά και θανατηφόρα υποσύνολα της Τ-LGL λευχαιμίας, η λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη ΡΑ τείνει να ακολουθεί ήπια πορεία. Εκτός από τον σπάνιο κακοήθη μετασχηματισμό (που χαρακτηρίζεται από μονοκλωνικότητα), η Τ-LGL θέτει τους ασθενείς με ΡΑ σε κίνδυνο λοίμωξης. Παρά την έντονη ουδετεροπενία, η μεθοτρεξάτη παραμένει η θεραπεία επιλογής τόσο για το σύνδρομο Felty όσο και για τη Τ-LGL λεμφοκυττάρωση που συνοδεύουν τη ΡΑ [11].
Κακοήθεια
Οι ασθενείς με ΡΑ έχουν 10% υψηλότερο κίνδυνο κακοήθειας από τον γενικό πληθυσμό. Σχετίζεται με τη σοβαρότητα της φλεγμονής. Προσβάλλονται από λεμφοϋπερπλαστικές (ιδίως τη νόσο Hodgkin και το λέμφωμα μη Hodgkin [NHL]), πνευμονικές και δερματικές κακοήθειες [12].
Η διευκρίνιση της ταυτόχρονης συμβολής στην ανάπτυξη κακοήθειας της υποκεί-μενης ΡΑ από την επίδραση των θεραπευτικών ανοσοκατασταλτικών παραγόντων δεν είναι εύκολη.
Ο κίνδυνος λεμφώματος στη ΡΑ φαίνεται να σχετίζεται στενά με τη δραστηριότητα και τη σοβαρότητα της νόσου, ακόμη και ελλείψει θεραπείας της ΡΑ. Οι ασθενείς με σύνδρομο Felty εχουν περίπου 12πλάσιο κίνδυνο για λέμφωμα σε σύγκριση με ασθενείς με ΡΑ χωρίς συνοδό σύνδρομο Felty [13].
Σε μια μεγάλη μελέτη 11.000 ασθενών με ΡΑ, εκείνοι με υψηλότερα επίπεδα φλεγμονής είχαν εντονότερο κίνδυνο λεμφώματος, με λόγο πιθανοτήτων μεγαλύτερο από 25, μεταξύ εκείνων με την υψηλότερη αθροιστική δραστηριότητα της νόσου[14].
Η έλλειψη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην ΡΑ οδηγεί σε κλωνική επέκταση των CD5+ κυττάρων, μειώνει τον αριθμό και τη λειτουργία των Τ-κατασταλτικών λεμφοκυττάρων και των ΝΚ κυττάρων, ενώ αναστέλλει τη λειτουργία των Τ-κατασταλτικών κυττάρων που κατευθύνονται κατά του προ-ογκογόνου ιού Epstein-Barr (EBV). Οι παραπάνω ανοσολογικές μεταβολές μπορεί επίσης να εξηγούν τη γενική κατάσταση ανοσοκαταστολής που χαρακτηρίζει τη ΡΑ ακόμη και ελλείψει θεραπείας ανοσοτροποποίησης.
Πολύ λιγότερο είναι κατανοητά αναφορικά με τους μηχανισμούς που συνδέουν τη ΡΑ με άλλους καρκίνους. Πάντως, η υψηλότερη έκφραση κυτταροκινών στον ορό συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο του πνεύμονα και του συνόλου των καρκίνων σε μια κοόρτη ανδρών με ΡΑ [15].
Συμπερασματικά φαίνεται ότι το ανοσοποιητικό σύστημα εμπλέκεται στενά με τη νεογένεση και την εξέλιξη του καρκίνου μέσω διαδικασιών που έχουν ονομαστεί ανοσοεπιτήρηση και ανοσοδιέγερση. Αρκετές κυτταροκίνες που έχουν χαρακτηριστεί καλά στη ΡΑ ανιχνεύονται επίσης στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Πολλά
τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs) έχουν συνδεθεί με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E, et al.: The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases, Arthritis Rheum 63(3):633–639, 2011.
2. Harre U, Georgess D, Bang H, et al.: Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin, J Clin Invest 122(5):1791–1802, 2012.
3. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, et al.: Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study, Lancet 359(9313):1173–1177, 2002.
4. RT Means, SB Krantz Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease Blood, 80 (1992), pp. 1639-1647
5. PV Voulgari, G Kolios, GK Papadopoulos, et al.: Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis Clin Immunol, 92 (1999), pp. 153-160
6. Farr M, Scott DL, Constable TJ, et al.: Thrombocytosis of active rheumatoid disease, Ann Rheum Dis 42(5):545–549, 1983.
7. Campion G, Maddison PJ, Goulding N, et al.: The Felty syndrome: a case-matched study of clinical manifestations and outcome, serologic features, and immunogenetic associations, Medicine 69(2):69–80, 1990.
8. Dwivedi N, Upadhyay J, Neeli I, et al.: Felty’s syndrome autoantibodies bind to deiminated histones and neutrophil extracellular chromatin traps, Arthritis Rheum 64(4):982–992, 2012.
9. Bowman SJ, Sivakumaran M, Snowden N, et al.: The large granular lymphocyte syndrome with rheumatoid arthritis. Immunogenetic evidence for a broader definition of Felty’s syndrome, Arthritis Rheum 37(9):1326–1330, 1994.
10. Combe B, Andary M, Caraux J, et al.: Characterization of an expanded subpopulation of large granular lymphocytes in a patient with rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum 29(5):675–679, 1986.
11. Loughran Jr TP: Clonal diseases of large granular lymphocytes, Blood 82(1):1–14, 1993.
12. Simon TA, Thompson A, Gandhi KK, et al.: Incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis, Arthritis Res Ther 17:212, 2015.
13. Gridley G, Klippel JH, Hoover RN, et al.: Incidence of cancer among men with the Felty syndrome, Ann Intern Med 120(1):35–39, 1994.
14. Baecklund E, Ekbom A, Sparen P, et al.: Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study, BMJ 317(7152):180–181, 1998.
15. England BR, Sokolove J, Robinson WH, et al.: Associations of circulating cytokines and chemokines with cancer mortality in men with rheumatoid arthritis, Arthritis Rheumatol 68(10):2394–2402, 2016.