ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ IgG4

ΜΕΡΟΣ  Β

Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (ΑΙΡ).

Τύπου 1 αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (IgG4 που σχετίζεται με παγκρεατίτιδα) είναι η πρωτότυπη μορφή της  IgG4-RD νόσου και ο καλύτερος εκπρόσωπος της. Η επίπτωση αυτής της  διαταραχής στην Ιαπωνία υπολογίζεται  ότι είναι 0,82 ανά 100.000 άτομα, αλλά αυτό είναι πιθανό να έχει υποτιμηθεί  καθώς αυξάνεται η  κλινική αναγνώρισή της  [32,33]. Δύο τύποι αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας (AIP) έχουν διακριθεί. Η μορφή που σχετίζεται με IgG4-RD είναι τύπου 1 AIP, και συμβολίζεται ως λεμφοπλασματοκυτταρική σκληρυντική παγκρεατίτιδα [26].

Η ΑΙΡ θεωρείται ως αιτία  για το 2 τοις εκατό των ασθενών με χρόνια παγκρεατίτιδα [32]. Παρουσιάζεται συχνά ως μάζα στο πάγκρεας ή ως ανώδυνος αποφρακτικός ίκτερος. Μπορεί λανθασμένα να εκληφθεί  για  καρκίνος του παγκρέατος. Μερικοί ασθενείς με AIP τύπου 1 εμφανίζουν οξεία, επαναλαμβανόμενη, ή χρόνια παγκρεατίτιδα, και  η AIP συχνά συνδέεται με τον σακχαρώδη διαβήτη. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν  IgG4-σχετιζόμενη νόσο, όπως η IgG4 που σχετίζεται  με σκληρυντική χολαγγειίτιδα,  λεμφαδενοπάθεια ή προσβολή των σιελογόνων ή δακρυϊκών αδένων.

Η διαφοροποίηση της ΑΙΡ από αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος είναι μερικές φορές δύσκολη επί τη βάσει των κλινικών εκδηλώσεων. Ανώδυνος ίκτερος, για παράδειγμα, είναι κοινό σύμπτωμα  και στις δύο καταστάσεις. Πολλοί ασθενείς έχουν υποβληθεί σε επεμβάσεις τύπου  Whipple  με σκοπό τη θεραπεία  καρκίνου του παγκρέατος. Τα IgG4-θετικά πλασματοκύτταρα μπορεί επίσης να βρεθούν στο νοσούντα παγκρεατικό ιστό σε αυτές τις συνθήκες, αν και σε μικρότερο βαθμό από ό, τι στην AIP.

Αυξημένα επίπεδα ορού της IgG4  (> 135 mg / dL), μπορεί επίσης να φανούν σε μερικούς ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, αν και είναι συνήθως μικρότερα από το διπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Επομένως, αυξημένα επίπεδα ορού IgG4 από μόνα τους  δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να αποκλείσουν μια διάγνωση κακοήθειας του παγκρέατος [34].

Τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά της AIP (αυτοάνοση παγκρετίτιδα) τύπου Ι περιλαμβάνουν διάχυτη διόγκωση του παγκρέατος, που δίνει την εντύπωση παγκρέατος “σχήματος λουκάνικου» και ακόμη μια  οιδηματώδη άλω μπορεί να περιβάλλει το όργανο. Και τα δύο αυτά χαρακτηριστικά εκτιμώνται πιο εύκολα στην CT κοιλίας.

Η IgG4 που σχετίζεται με σκληρυντική χολαγγειίτιδα

Μια μορφή σκληρυντικής χολαγγειίτιδας που είναι κλινικά διακριτή από την πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα μπορεί να εμφανιστεί ως μέρος της νόσου IgG4-RD. Η IgG4 που σχετίζεται με χολαγγειίτιδα είναι η πιο συχνή εκδήλωση εξωπαγκρεατικής ΑΙΡ τύπου 1 (IgG4-related), που υπάρχει σε πάνω από 70 τοις εκατό αυτών των ασθενών [3], ενώ εμφανίζεται σπάνια  απουσία  της παγκρεατίτιδας. Η κλινική διάκριση μεταξύ πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας και της IgG4 σχετιζομένης σκληρυντικής χολαγγειίτιδας μπορεί να είναι δύσκολη [17,35], πρέπει όμως να επιχειρηθεί διότι είναι κρίσιμη, λόγω της  διαφορετικής πρόγνωσης αυτών.

Προσβολή σιελογόνων και του δακρυϊκών αδένων

Η προσβολή των σιελογόνων αδένων είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό της IgG4-RD. Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν διόγκωση των δακρυϊκών και σιελογόνων αδένων (παρωτίδες , υπογνάθιοι) ή χρόνια σκληρυντική σιελαδενίτιδα και ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη διόγκωση των υπογνάθιων αδένων [36]. Αυτές οι νοσολογικές οντότητες που παλιά ονομάζονταν νόσος ή σύνδρομο του Mikulicz και όγκος του Kuttner, αντίστοιχα, λανθασμένα και συχνά θεωρούνται ως υποκατηγορίες του συνδρόμου Sjögren (SS) (εικόνα 2) [11,20,36-41]. Πολλοί από τους ασθενείς που είχαν προηγουμένως περιγραφεί ως πάσχοντες από  SS σε συνδυασμό με ΑΙΡ και IgG4-RD μπορεί να είχαν μία από αυτές τις οντότητες, αντί για αληθές SS.

Σχεδόν το 40 τοις εκατό των ασθενών με IgG4 σχετιζόμενη παγκρεατίτιδα έχουν επίσης προσβολή των σιελογόνων ή του δακρυϊκών  αδένων. Αντίθετα , η ΑΙΡ μπορεί να εμφανιστεί μόνο σε 17 τοις εκατό των ασθενών που παρουσιάζουν σιελαδενίτιδα [11,27]. Σιελαδενίτιδα παρουσιάζεται συχνά σε ασθενείς που αναπτύσσουν και τις δύο καταστάσεις πριν από την εμφάνιση AIP [42]. Σε αντίθεση με την AIP και τις άλλες μορφές IgG4-RD, οι ασθενείς με προσβολή των σιελογόνων και των δακρυϊκών αδένων παρουσιάζουν  παρόμοια ποσοστά ανδρών και γυναικών [11,12].

Τα ιστοπαθολογικά ευρήματα είναι τυπικά εκείνων των ασθενών με την IgG4-RD νόσο και συμπεριλαμβάνουν την διήθηση από λεμφοπλασματοκύτταρα και IgG4-θετικά κύτταρα και ενίοτε την αποφρακτική φλεβίτιδα και ίνωση [12]. Επίσης υπάρχει αυξημένη IgG4 και IgE στον ορό. Τα ιστοπαθολογικά και εργαστηριακά αυτά ευρήματα οδηγούν στη διάκριση της IgG4 που σχετίζεται με σιελαδενίτιδα από το  σύνδρομο Sjogren. Χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος μπορεί να εμφανιστούν σε κάθε κατάσταση.

Τα κλινικά χαρακτηριστικά της IgG4 σχετιζόμενης σιελαδενίτιδας τα οποία την διαφορίζουν  από το SS  είναι τα ακόλουθα [38]:

  • Λιγότεροι ασθενείς εμφανίζουν ξηροστομία, ξηροφθαλμία, ή αρθραλγίες (38, 33, και 16 τοις εκατό έναντι 87, 94, και 48 τοις εκατό, αντίστοιχα). Παρά την σημειούμενη διόγκωση του δακρυϊκού και των σιελογόνων αδένων, οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν σχετικά ήπια ξηρότητα των οφθαλμών και του στόματος. Εμφάνιζουν υψηλότερη συχνότητα αλλεργικής ρινίτιδας και βρογχικού άσθματος (41 και 14 τοις εκατό έναντι 7 και 3 τοις εκατό, αντίστοιχα)
  • Εμφάνιση υψηλότερης συχνότητας AIP και διάμεσης νεφρίτιδας (17 και 17 τοις εκατό έναντι 0 και 7 τοις εκατό, αντίστοιχα)

• Εμφάνιση χαμηλών συχνοτήτων αυτοαντισωμάτων, συμπεριλαμβανομένων του ρευματοειδούς παράγοντα, αντιπυρηνικών αντισωμάτων, αντι-SSA και αντι-SSB (27, 23, 2, και 0 τοις εκατό έναντι 87, 90, 100, και 100 τοις εκατό, αντίστοιχα)

‘Εχουν επίσης εντοπιστεί ασθενείς με IgG4 νοσήματα που σχετίζονται με οφθαλμολογικά συμπτώματα και κατά κύριο λόγο αφορούν την προσβολή του δακρυϊκού αδένα (IgG4 που σχετίζεται με δακρυοαδενίτιδα) [43,44]. Πολλοί ασθενείς εμφανίζουν διπλή συμμετοχή, με ταυτόχρονη προσβολή και των σιελογόνων αδένων. Τα ιστολογικά και ορολογικά ευρήματα είναι παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σιελαδενίτιδα και προσβολή άλλων ιστών, μολονότι η αποφρακτική φλεβίτιδα συνήθως απουσιάζει. Η IgG4-RD φαίνεται επίσης να είναι η αιτία για 25 – 50 τοις εκατό των ψευδοόγκων του οφθαλμικού κόγχου και επιπλέον τώρα αναγνωρίζεται ως αιτία της μυοσίτιδας του οφθαλμικού κόγχου (IgG4 που σχετίζεται με μυοσίτιδα του οφθαλμικού κόγχου) [45,46].

Δεν είναι βέβαιο αν η IgG4-RD προδιαθέτει για την ανάπτυξη ΜΑLT λεμφωμάτων του οφθαλμικού βλεννογόνου και των εξαρτημάτων, παρ’ όλη την εμφάνιση τέτοιων καταστάσεων σε αρκετές περιπτώσεις, με αποτέλεσμα την πρόκληση προβληματισμού και μελέτης[47-49].

Οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση και συναφή σύνδρομα

Σε αρκετές μικρές σειρές διαπιστώθηκε ότι ένα ποσοστό  των ασθενών με ιδιοπαθή οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση παρουσιάζει ιστολογικές και ορολογικές αλλοιώσεις που συνάδουν με την IgG4-RD [50-53]. Μπορεί να εμφανιστούν χρόνιες φλεγμονώδεις και ινωτικές βλάβες, οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν προσβολή των περιφερικών ιστών με συνέπεια την πρόκληση αποφρακτικής ουροπάθειας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το σύνδρομο αυτό αποκρίνεται στα γλυκοκορτικοειδή. Η διάγνωση της IgG4-RD σε αυτή την περίπτωση μπορεί να είναι δύσκολη, λόγω των προχωρημένων ινωτικών αλλαγών που συνήθως παρατηρούνται .

Από τις 14 αναφερόμενες μελέτες της IgG4 σχετιζόμενης με την οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, σε μία μελέτη παρουσιάστηκε προσβολή και άλλων οργάνων, περιλαμβανομένου του παγκρέατος (11 ασθενείς), των σιελογόνων αδένων (3 ασθενείς), των λεμφαδένων (2 ασθενείς), της υπόφυσης, και της αορτής του μεσοθωρακίου [53]. Ωστόσο, έχουν επίσης περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις IgG4 που συσχετίζονται με οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση [54].

Έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών με σκληρυντική μεσεντερίτιδα, σκληρυντική μεσοθωρακίτιδα και πολυεστιακή ινωσκλήρυνση που συνδέονται με IgG4-RD [55-57]

Aορτίτις και Περιαορτίτις

Η IgG4-RD έχει αναγνωριστεί ως μία από τις αιτίες της μη λοιμώδους αορτίτιδας [53]. Μια σειρά από ασθενείς με θωρακική λεμφοπλασματοκυτταρική αορτίτιδα ή και με φλεγμονώδη ανευρύσματα κοιλιακής αορτής και κοιλιακή περιαορτίτιδα έχουν εντοπιστεί σε αναδρομικές παθολογοανατομικές μελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε εκτομή της αορτής [53,58,59].

  • Η IgG4 που σχετίζεται με την θωρακική αορτίτιδα

Σε μια μελέτη από 638 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εκτομή θωρακικής αορτής σε μια περίοδο πέντε ετών σε νοσοκομείο της Βόρειας Αμερικής, τρεις από τους τέσσερις ασθενείς με λεμφοπλασματοκυτταρική αορτίτιδα παρουσίασαν χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα της IgG4-RD [58]. Αυτοί οι τρεις ασθενείς αντιπροσώπευαν το 9 τοις εκατό από τις 33 περιπτώσεις που εντοπίστηκαν στη μελέτη της ομάδας της μη λοιμώδους αορτίτιδας, ή το 0,5 τοις εκατό του συνόλου της σειράς των εκτομών της θωρακικής αορτής. Αυτοί οι τρεις ασθενείς και τρεις άλλοι ασθενείς σε άλλη αναφορά ήταν όλοι άνδρες μεταξύ των ηλικιών 65 και 74 ετών [53].

Ομοίως, σε μια σειρά 125 ασθενών από ένα νοσοκομείο στην Ιαπωνία ταυτοποιήθηκαν δύο ασθενείς με IgG4 που σχετίζονταν με αορτίτιδα μεταξύ 120 ασθενών με εκτομή θωρακικής αορτής (1,6 τοις εκατό) [60]. Τρείς επιπλέον ασθενείς με αθηροσκληρωτικές αλλοιώσεις και χωρίς επιπλέον αορτική προσβολή με IgG4-RD είχαν επίσης παρόμοιες διηθήσεις με IgG4-θετικά πλασματοκύτταρα. Κατά πόσο ασθενείς με προεξέχουσες αθηροσκληρωτικές βλάβες θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνονται μεταξύ αυτών με IgG4-RD νόσο παραμένει αβέβαιο [53,60].

  • Η IgG4 που σχετίζεται με κοιλιακή αορτίτιδα

Τέσσερις από τους 10 ασθενείς με φλεγμονώδη ανευρύσματα κοιλιακής αορτής που εντοπίστηκαν σε ένα ιατρικό κέντρο στην Ιαπωνία κατά τη διάρκεια 15-ετούς περιόδου είχαν ευρήματα που συμφωνούσαν με IgG4-RD, συμπεριλαμβανομένης της διήθησης με IgG4 θετικά πλασματοκύτταρα και αυξημένα επίπεδα της IgG4 στον ορό [59]. Η ηλικία των ασθενών κυμαινόταν από 58 έως 72 ετών. Η φλεγμονώδης κοιλιακή αορτίτις μπορεί να σχετίζεται με οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση [53].

Νόσος του θυρεοειδούς

Έχουν περιγραφεί δύο μορφές συμμετοχής του θυρεοειδούς σε IgG4-RD, συμπεριλαμβανομένων της θυρεοειδίτιδας Reidel (IgG4 νοσήματα που σχετίζονται με τον θυρεοειδή) και της ινώδους παραλλαγής της θυρεοειδίτιδας του Hashimoto [61,62]

Προσβολή του πνεύμονα και του υπεζωκότα

Πολλαπλές αναφορές έχουν καταγράψει την IgG4 που σχετίζεται με πνευμονική προσβολή, η οποία μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή να εκδηλώνεται με βήχα, αιμόπτυση, δύσπνοια, πλευρίτιδα, ή πόνο στο στήθος. Ο ψευδοόγκος και η διάμεση πνευμονία έχουν συσχετιστεί με την AIP [63-67]. Μπορεί να παρουσιαστεί πάχυνση του σπλαχνικού ή τοιχωματικού υπεζωκότα. Οι προσβεβλημένοι ιστοί εμφανίζουν χαρακτηριστικές λεμφοπλασματοκυτταρικές και εμπλουτισμένες με IgG4-θετικά πλασματοκύτταρα διηθήσεις. Η αποφρακτική αρτηρίτιδα είναι πιο συχνή στον πνεύμονα από ότι σε άλλα όργανα που επηρεάζονται από την IgG4-RD [12]. Έχουν περιγραφεί τέσσερα πρότυπα της συμμετοχής του πνεύμονα [67,68]:

  • Ο συμπαγής οζώδης τύπος
  • Ο βρογχαγγειακός
  • Ο κυψελιδικός διάμεσος (με εικόνα μελικηρήθρας, βρογχιεκτασίες και διάχυτη εικόνα δίκην θολής υάλου)
  • Κυκλικού σχήματος δίκην θολής υάλου

Η IgG4-RD μπορεί να μιμηθεί τη σαρκοείδωση [69,70]. Σε μία μελέτη ασθενών με υποψία σαρκοείδωσης με αμφοτερόπλευρη πυλαία αδενοπάθεια ή / και οζιδία του πνεύμονα στην αξονική τομογραφία (CT) του θώρακα, οι ασθενείς με IgG4-RD ταυτοποιήθηκαν μεταξύ ενός υποσυνόλου με αυξημένες IgG4  και παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα IgG4, IgG4/IgG, και IgG4/IgG3 σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογικά επίπεδα IgG4 ορού στην βρογχοκυψελιδική έκπλυση (lavage), [69].

Διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα

Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις και σειρές περιστατικών με νεφρική προσβολή  ασθενών με IgG4-RD. Το πιο κοινό εύρημα είναι η διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα [71-74]. Προσβάλλονται κυρίως μεσήλικες και ηλικιωμένοι άνδρες και η ιστοπαθολογία και τα άλλα εργαστηριακά χαρακτηριστικά είναι παρόμοια με εκείνα που έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (ΑΙP) [74]. Πιο συγκεκριμένα τα ιστολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση του διάμεσου νεφρικού ιστού με αυξημένους αριθμούς IgG4-θετικών πλασματοκυττάρων και παρουσία ίνωσης. Μπορεί να παρατηρηθούν οζώδεις αλλοιώσεις μιμούμενες το νεφρικό καρκίνωμα.

Σε μια αναδρομική μελέτη με 153 ασθενείς με υποψία νοσημάτων που σχετίζονται με την ΙgG4 που συλλέχθηκαν  από διάφορα ιατρικά κέντρα στην Ιαπωνία, 23 ασθενείς (15 τοις εκατό) εμφάνισαν διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα (TIN), ενώ όλοι εκτός από ένα (96 τοις εκατό των ασθενών με ΤΙΝ) εμφάνισαν προσβολή και άλλων οργάνων [74].

Σε αυτές τις εκδηλώσεις περιλαμβάνονται εξωνεφρικές προσβολές όπως σιελαδενίτιδα (83 τοις εκατό), λεμφαδενοπάθεια (44 τοις εκατό), ΑΙΡ (39 τοις εκατό), δακρυαδενίτις (30 τοις εκατό), βλάβες των πνευμόνων (26 τοις εκατό) και άλλες σε μεμονωμένους ασθενείς. Εκτός από την ΤΙΝ, 3 από τους 23 ασθενείς είχαν επίσης ήπια μεσαγγειοϋπερπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα και ένας είχε ευρήματα μεμβρανώδους νεφροπάθειας και εστιακής τμηματικής ενδοτριχοειδικής υπερκυτταραιμίας.

Τα συμπτώματα συσχετίζονταν συνήθως με τις εξωνεφρικές εκδηλώσεις, παρά με τις νεφρικές ανωμαλίες, μολονότι παρατηρήθηκε οίδημα σε δύο ασθενείς. Νεφρικές αλλαγές είχαν αναγνωριστεί λόγω ανωμαλιών του ουροποιητικού συστήματος,  νεφρική δυσλειτουργία, ή / και ανωμαλίες απεικόνισης, συμπεριλαμβανομένων νεφρικών παρεγχυματικών αλλοιώσεων στην αξονική τομογραφία και αυξημένη νεφρική πρόσληψη στο σπινθηρογράφημα με γάλλιο.

Άλλα εμπλεκόμενα όργανα και ιστοί

Συμμετοχή άλλων οργάνων και ιστών σε IgG4-RD έχει περιγραφεί σε αναφορές μικρών σειρών και περιλαμβάνει:

  • Προσβολή του δέρματος, συμπεριλαμβανομένου και του ψευδολεμφώματος του δέρματος [75,76]
  • IgG4-ηπατοπάθεια που μοιάζει με αυτοάνοση ηπατίτιδα και φλεγμονώδη ηπατικό ψευδοόγκο [77,78]
  • Λεμφοκυτταροπλασματική γαστρίτιδα που συσχετίζεται με αυτοάνοση παγκρεατίτιδα [79]
  • Σκληρυντική μαστίτιδα και φλεγμονώδης ψευδοόγκος του μαστού [80,81]
  • Ανεπάρκεια υπόφυσης με IgG4 που συσχετίζεται με υποφυσίτιδα [82,83]
  • Παχυμηνιγγίτιδα [84]
  • Προστατίτιδα [85]
  • Συμπιεστική περικαρδίτιδα [3,86,87]

 

REFERENCES

  1. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med 2012; 366:539.
  2. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol 2003; 38:982.
  3. Khosroshahi A, Stone JH. A clinical overview of IgG4-related systemic disease. Curr Opin Rheumatol 2011; 23:57.
  4. Okazaki K, Uchida K, Koyabu M, et al. Recent advances in the concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease. J Gastroenterol 2011; 46:277.
  5. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum 2012; 64:3061.
  6. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol 2012; 22:1.
  7. Cheuk W, Chan JK. IgG4-related sclerosing disease: a critical appraisal of an evolving clinicopathologic entity. Adv Anat Pathol 2010; 17:303.
  8. Deheragoda MG, Church NI, Rodriguez-Justo M, et al. The use of immunoglobulin g4 immunostaining in diagnosing pancreatic and extrapancreatic involvement in autoimmune pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1229.
  9. Okazaki K, Chiba T. Autoimmune related pancreatitis. Gut 2002; 51:1.
  10. Smyrk TC. Pathological features of IgG4-related sclerosing disease. Curr Opin Rheumatol 2011; 23:74.
  11. Masaki Y, Dong L, Kurose N, et al. Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4-related disorders. Ann Rheum Dis 2009; 68:1310.
  12. Zen Y, Nakanuma Y. IgG4-related disease: a cross-sectional study of 114 cases. Am J Surg Pathol 2010; 34:1812.
  13. Ota M, Katsuyama Y, Hamano H, et al. Two critical genes (HLA-DRB1 and ABCF1)in the HLA region are associated with the susceptibility to autoimmune pancreatitis. Immunogenetics 2007; 59:45.
  14. Deshpande V, Chicano S, Chiocca S, et al. Autoimmune pancreatitis: a systemic immune complex mediated disease. Am J Surg Pathol 2006; 30:1537.
  15. Zen Y, Fujii T, Harada K, et al. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology 2007; 45:1538.
  16. Miyoshi H, Uchida K, Taniguchi T, et al. Circulating naïve and CD4+CD25high regulatory T cells in patients with autoimmune pancreatitis. Pancreas 2008; 36:133.
  17. Björnsson E. Immunoglobulin G4-associated cholangitis. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24:389.
  18. Bateman AC, Deheragoda MG. IgG4-related systemic sclerosing disease – an emerging and under-diagnosed condition. Histopathology 2009; 55:373.
  19. Okazaki K, Uchida K, Ohana M, et al. Autoimmune-related pancreatitis is associated with autoantibodies and a Th1/Th2-type cellular immune response. Gastroenterology 2000; 118:573.
  20. Fragoulis GE, Moutsopoulos HM. IgG4 syndrome: old disease, new perspective. J Rheumatol 2010; 37:1369.
  21. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T. Immunoglobulin G4: an odd antibody. Clin Exp Allergy 2009; 39:469.
  22. Liu LJ, Chen M, Yu F, et al. IgG subclass distribution, affinity of anti-myeloperoxidase antibodies in sera from patients with Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis. Nephrology (Carlton) 2008; 13:629.
  23. Zen Y, Nakanuma Y. Pathogenesis of IgG4-related disease. Curr Opin Rheumatol 2011; 23:114.
  24. Jeannin P, Delneste Y, Lecoanet-Henchoz S, et al. Interleukin-7 (IL-7) enhances class switching to IgE and IgG4 in the presence of T cells via IL-9 and sCD23. Blood 1998; 91:1355.
  25. Takahashi H, Yamamoto M, Suzuki C, et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity. Autoimmun Rev 2010; 9:591.
  26. Sah RP, Chari ST, Pannala R, et al. Differences in clinical profile and relapse rate of type 1 versus type 2 autoimmune pancreatitis. Gastroenterology 2010; 139:140.
  27. Hamano H, Arakura N, Muraki T, et al. Prevalence and distribution of extrapancreatic lesions complicating autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2006; 41:1197.
  28. Cheuk W, Yuen HK, Chu SY, et al. Lymphadenopathy of IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2008; 32:671.
  29. Saegusa H, Momose M, Kawa S, et al. Hilar and pancreatic gallium-67 accumulation is characteristic feature of autoimmune pancreatitis. Pancreas 2003; 27:20.
  30. Sato Y, Kojima M, Takata K, et al. Systemic IgG4-related lymphadenopathy: a clinical and pathologic comparison to multicentric Castleman’s disease. Mod Pathol 2009; 22:589.
  31. Sato Y, Kojima M, Takata K, et al. Multicentric Castleman’s disease with abundant IgG4-positive cells: a clinical and pathological analysis of six cases. J Clin Pathol 2010; 63:1084.
  32. Nishimori I, Tamakoshi A, Otsuki M, Research Committee on Intractable Diseases of the Pancreas, Ministry of Health, Labour, and Welfare of Japan. Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002. J Gastroenterol 2007; 42 Suppl 18:6.
  33. Shimosegawa T, Kanno A. Autoimmune pancreatitis in Japan: overview and perspective. J Gastroenterol 2009; 44:503.
  34. Ghazale A, Chari ST, Smyrk TC, et al. Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2007; 102:1646.
  35. Webster GJ, Pereira SP, Chapman RW. Autoimmune pancreatitis/IgG4-associated cholangitis and primary sclerosing cholangitis–overlapping or separate diseases? J Hepatol 2009; 51:398.
  36. Geyer JT, Deshpande V. IgG4-associated sialadenitis. Curr Opin Rheumatol 2011; 23:95.
  37. Yamamoto M, Takahashi H, Sugai S, Imai K. Clinical and pathological characteristics of Mikulicz’s disease (IgG4-related plasmacytic exocrinopathy). Autoimmun Rev 2005; 4:195.
  38. Masaki Y, Sugai S, Umehara H. IgG4-related diseases including Mikulicz’s disease and sclerosing pancreatitis: diagnostic insights. J Rheumatol 2010; 37:1380.
  39. Stone JH, Caruso PA, Deshpande V. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 24-2009. A 26-year-old woman with painful swelling of the neck. N Engl J Med 2009; 361:511.
  40. Khosroshahi A, Stone JH. IgG4-related systemic disease: the age of discovery. Curr Opin Rheumatol 2011; 23:72.
  41. Geyer JT, Ferry JA, Harris NL, et al. Chronic sclerosing sialadenitis (Küttner tumor) is an IgG4-associated disease. Am J Surg Pathol 2010; 34:202.
  42. Kubota K, Wada T, Kato S, et al. Highly active state of autoimmune pancreatitis with mikulicz disease. Pancreas 2010; 39:e6.
  43. Sato Y, Ohshima K, Ichimura K, et al. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology. Pathol Int 2008; 58:465.
  44. Cheuk W, Yuen HK, Chan JK. Chronic sclerosing dacryoadenitis: part of the spectrum of IgG4-related Sclerosing disease? Am J Surg Pathol 2007; 31:643.
  45. Mehta M, Jakobiec F, Fay A. Idiopathic fibroinflammatory disease of the face, eyelids, and periorbital membrane with immunoglobulin G4-positive plasma cells. Arch Pathol Lab Med 2009; 133:1251.
  46. Wallace ZS, Khosroshahi A, Jakobiec FA, et al. IgG4-related systemic disease as a cause of “idiopathic” orbital inflammation, including orbital myositis, and trigeminal nerve involvement. Surv Ophthalmol 2012; 57:26.
  47. Takahashi N, Ghazale AH, Smyrk TC, et al. Possible association between IgG4-associated systemic disease with or without autoimmune pancreatitis and non-Hodgkin lymphoma. Pancreas 2009; 38:523.
  48. Ochoa ER, Harris NL, Pilch BZ. Marginal zone B-cell lymphoma of the salivary gland arising in chronic sclerosing sialadenitis (Küttner tumor). Am J Surg Pathol 2001; 25:1546.
  49. Sato Y, Takata K, Ichimura K, et al. IgG4-producing marginal zone B-cell lymphoma. Int J Hematol 2008; 88:428.
  50. Neild GH, Rodriguez-Justo M, Wall C, Connolly JO. Hyper-IgG4 disease: report and characterisation of a new disease. BMC Med 2006; 4:23.
  51. Zen Y, Onodera M, Inoue D, et al. Retroperitoneal fibrosis: a clinicopathologic study with respect to immunoglobulin G4. Am J Surg Pathol 2009; 33:1833.
  52. Hamano H, Kawa S, Ochi Y, et al. Hydronephrosis associated with retroperitoneal fibrosis and sclerosing pancreatitis. Lancet 2002; 359:1403.
  53. Stone JR. Aortitis, periaortitis, and retroperitoneal fibrosis, as manifestations of IgG4-related systemic disease. Curr Opin Rheumatol 2011; 23:88.
  54. Zen Y, Sawazaki A, Miyayama S, et al. A case of retroperitoneal and mediastinal fibrosis exhibiting elevated levels of IgG4 in the absence of sclerosing pancreatitis (autoimmune pancreatitis). Hum Pathol 2006; 37:239.
  55. Chen TS, Montgomery EA. Are tumefactive lesions classified as sclerosing mesenteritis a subset of IgG4-related sclerosing disorders? J Clin Pathol 2008; 61:1093.
  56. Taniguchi T, Kobayashi H, Fukui S, et al. A case of multifocal fibrosclerosis involving posterior mediastinal fibrosis, retroperitoneal fibrosis, and a left seminal vesicle with elevated serum IgG4. Hum Pathol 2006; 37:1237.
  57. Hamed G, Tsushima K, Yasuo M, et al. Inflammatory lesions of the lung, submandibular gland, bile duct and prostate in a patient with IgG4-associated multifocal systemic fibrosclerosis. Respirology 2007; 12:455.
  58. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, Stone JR. IgG4-related systemic disease accounts for a significant proportion of thoracic lymphoplasmacytic aortitis cases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:316.
  59. Kasashima S, Zen Y, Kawashima A, et al. Inflammatory abdominal aortic aneurysm: close relationship to IgG4-related periaortitis. Am J Surg Pathol 2008; 32:197.
  60. Kasashima S, Zen Y, Kawashima A, et al. A clinicopathologic study of immunoglobulin G4-related sclerosing disease of the thoracic aorta. J Vasc Surg 2010; 52:1587.
  61. Li Y, Nishihara E, Kakudo K. Hashimoto’s thyroiditis: old concepts and new insights. Curr Opin Rheumatol 2011; 23:102.
  62. Li Y, Nishihara E, Hirokawa M, et al. Distinct clinical, serological, and sonographic characteristics of hashimoto’s thyroiditis based with and without IgG4-positive plasma cells. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1309.
  63. Taniguchi T, Ko M, Seko S, et al. Interstitial pneumonia associated with autoimmune pancreatitis. Gut 2004; 53:770; author reply 770.
  64. Zen Y, Kitagawa S, Minato H, et al. IgG4-positive plasma cells in inflammatory pseudotumor (plasma cell granuloma) of the lung. Hum Pathol 2005; 36:710.
  65. Yamashita K, Haga H, Kobashi Y, et al. Lung involvement in IgG4-related lymphoplasmacytic vasculitis and interstitial fibrosis: report of 3 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol 2008; 32:1620.
  66. Shrestha B, Sekiguchi H, Colby TV, et al. Distinctive pulmonary histopathology with increased IgG4-positive plasma cells in patients with autoimmune pancreatitis: report of 6 and 12 cases with similar histopathology. Am J Surg Pathol 2009; 33:1450.
  67. Zen Y, Inoue D, Kitao A, et al. IgG4-related lung and pleural disease: a clinicopathologic study of 21 cases. Am J Surg Pathol 2009; 33:1886.
  68. Inoue D, Zen Y, Abo H, et al. Immunoglobulin G4-related lung disease: CT findings with pathologic correlations. Radiology 2009; 251:260.
  69. Tsushima K, Yokoyama T, Kawa S, et al. Elevated IgG4 levels in patients demonstrating sarcoidosis-like radiologic findings. Medicine (Baltimore) 2011; 90:194.
  70. Tsushima K, Tanabe T, Yamamoto H, et al. Pulmonary involvement of autoimmune pancreatitis. Eur J Clin Invest 2009; 39:714.
  71. Rudmik L, Trpkov K, Nash C, et al. Autoimmune pancreatitis associated with renal lesions mimicking metastatic tumours. CMAJ 2006; 175:367.
  72. Murashima M, Tomaszewski J, Glickman JD. Chronic tubulointerstitial nephritis presenting as multiple renal nodules and pancreatic insufficiency. Am J Kidney Dis 2007; 49:e7.
  73. Watson SJ, Jenkins DA, Bellamy CO. Nephropathy in IgG4-related systemic disease. Am J Surg Pathol 2006; 30:1472.
  74. Saeki T, Nishi S, Imai N, et al. Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Kidney Int 2010; 78:1016.
  75. Cheuk W, Lee KC, Chong LY, et al. IgG4-related Sclerosing disease: a potential new etiology of cutaneous pseudolymphoma. Am J Surg Pathol 2009; 33:1713.
  76. Miyagawa-Hayashino A, Matsumura Y, Kawakami F, et al. High ratio of IgG4-positive plasma cell infiltration in cutaneous plasmacytosis–is this a cutaneous manifestation of IgG4-related disease? Hum Pathol 2009; 40:1269.
  77. Umemura T, Zen Y, Hamano H, et al. IgG4 associated autoimmune hepatitis: a differential diagnosis for classical autoimmune hepatitis. Gut 2007; 56:1471.
  78. Zen Y, Fujii T, Sato Y, et al. Pathological classification of hepatic inflammatory pseudotumor with respect to IgG4-related disease. Mod Pathol 2007; 20:884.
  79. Uehara T, Hamano H, Kawa S, et al. Chronic gastritis in the setting of autoimmune pancreatitis. Am J Surg Pathol 2010; 34:1241.
  80. Cheuk W, Chan AC, Lam WL, et al. IgG4-related sclerosing mastitis: description of a new member of the IgG4-related sclerosing diseases. Am J Surg Pathol 2009; 33:1058.
  81. Zen Y, Kasahara Y, Horita K, et al. Inflammatory pseudotumor of the breast in a patient with a high serum IgG4 level: histologic similarity to sclerosing pancreatitis. Am J Surg Pathol 2005; 29:275.
  82. Shimatsu A, Oki Y, Fujisawa I, Sano T. Pituitary and stalk lesions (infundibulo-hypophysitis) associated with immunoglobulin G4-related systemic disease: an emerging clinical entity. Endocr J 2009; 56:1033.
  83. Haraguchi A, Era A, Yasui J, et al. Putative IgG4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of IgG4. Endocr J 2010; 57:719.
  84. Chan SK, Cheuk W, Chan KT, Chan JK. IgG4-related sclerosing pachymeningitis: a previously unrecognized form of central nervous system involvement in IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2009; 33:1249.
  85. Uehara T, Hamano H, Kawakami M, et al. Autoimmune pancreatitis-associated prostatitis: distinct clinicopathological entity. Pathol Int 2008; 58:118.
  86. Sugimoto T, Morita Y, Isshiki K, et al. Constrictive pericarditis as an emerging manifestation of hyper-IgG4 disease. Int J Cardiol 2008; 130:e100.

Takikita-Suzuki M, Ishida M, Okabe H. Re-evaluation of IgG4 in systemic fibroinflammatory disease with intracardiac involvement. Hum Pathol 2010; 41:458.